钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对血压的影响及可能机制
时间：2023-01-29 08:50:04 来源：天一资源网 本文已影响 人 
秦周游，张 虹
高血压和糖尿病是心血管疾病的危险因素，2017年中国居民营养与慢性病报告显示，18岁以上的我国高血压和糖尿病患病率分别为25.2%和9.7%[1]。糖尿病和高血压并存显著增加了冠心病、左室肥厚、充血性心力衰竭和脑卒中风险[2]。高血压与糖尿病的病理生理有多种共同机制，采用生活方式干预和药物降低血压及血糖是高血压和糖尿病病人降低心血管风险的主要目标[3]。除了常规降血压类药物，新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)虽然不属于降压药物，但许多研究发现其具有一定的降压作用，可能有助于糖尿病合并高血压病人的治疗。现综述SGLT2i降低血压的临床应用及可能机制。
1.1 渗透利尿、利钠促进容量管理 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)是一种位于近端小管转运体，负责超过90%的葡萄糖重吸收，基本所有经肾脏过滤的葡萄糖均在近曲小管重吸收，SGLT2i通过非胰岛素依赖性增加尿葡萄糖排泄机制，降低血浆葡萄糖浓度，同时具有钠尿、利尿作用[4]。一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示，通过利钠、利尿作用使得血压和血浆体积减小[5]。一项研究纳入40例慢性肾脏病病人，分别使用达格列净、常规速尿剂、血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦，治疗前和治疗第7天测定体液量，结果显示，3组体重均明显下降，尿量连续7 d均增加，且体液量的减少主要来自细胞外液，但达格列净在减少体液量方面作用劣于速尿剂，但大于托伐普坦[6]。另一项研究比较了SGLT2i与氢氯噻嗪对血压的影响，结果显示，SGLT2i降低白昼血压较夜间血压有效，无论SGLT2i剂量，病人动态血压下降幅度是相似的，呈平坦的剂量-反应关系，降压作用与低剂量氢氯噻嗪(每日12.5～25.0 mg)相近，而氢氯噻嗪的降压效果呈剂量依赖型[7]。
1.2 有效的体重减轻 肥胖与高血压有关，通过各种机制升高血压，包括交感神经过度激活、脂肪细胞分泌促炎性脂肪因子(瘦素、血管紧张素原、醛固酮和纤溶酶原激活物抑制剂-1)、增加肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性、胰岛素抵抗及睡眠呼吸暂停综合征等[8]，SGLT2i证实可降低体重。一项为期12周的研究中，50 mg、100 mg和300 mg卡格列净在非糖尿病超重或肥胖病人中与基线体重相比，减轻了2～3 kg，与安慰剂相比减轻了1.0～1.5 kg[9]。另一项研究显示，卡格列净可减轻2型糖尿病病人体重[10]，所以无论是否存在糖尿病，SGLT2i均具有一定的减重作用，减重的机制与尿糖排泄导致能量损失有关，从尿液葡萄糖排泄的能量损失约每日837.17 kJ，导致1年内体重减少>10 kg，有些病人体重减轻范围仅为1～3 kg，可能由代偿性贪食引起。SGLT2i减重的其他机制还包括刺激脂解和脂质氧化、减少胰岛素剂量(胰岛素是一种增重药物)等[11]。
1.3 改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗在高血压中发挥着重要作用，可能与增强交感神经系统活性、刺激RAAS导致肾小管钠再吸收增加、调节阳离子转运或诱导血管平滑肌细胞肥大有关[12]。一项研究表明，SGLT2i改善了2型糖尿病病人的胰岛素抵抗[13]。可能的机制：抑制了葡萄糖毒性；
减低了体重和热量；
减少了炎症反应；
改善了β细胞的功能；
减少了氧化应激[14]。
1.4 抑制交感系统活性 交感神经过度激活与高血压的发生有关[15]，尽管SGLT2i使血压和血浆量下降，但未检测到心率增高，表明交感神经系统(SNS)活动受到抑制[16]。实验动物研究表明，SGLT2i对盐处理肥胖和代谢综合征大鼠血压和SNS活动的影响，发生高血压时伴有异常血压非杓型的昼夜节律，SGLT2i组血压显著降低，血压和SNS活动昼夜节律均趋于正常，但心率未发生改变[17]。2型糖尿病病人中，SGLT2i诱导的血压降低不伴有心率显著增加[18]，可能是SNS被抑制的结果。
1.5 对RAAS的影响 抑制局部RAAS可能与SGLT2i的降压作用有关[19]，肾内RAAS的不当激活是高血压发生的重要原因之一[20]，高血糖干预可提高近端肾小管细胞血管紧张素原(AGT)mRNA水平，SGLT2i可能降低人早期近端肾小管细胞血糖水平和AGT水平。SGLT2i可增加远端、近端小管葡萄糖排泄，导致AGT产生增加，SGLT2i对早期近端肾小管细胞和晚期肾小管细胞的不同作用决定了其对肾RAAS的不同影响[21]。一项研究显示，达格列净可显著降低2型糖尿病大鼠尿血管紧张素Ⅱ和AGT水平[22]。另一项研究显示，卡格列净可抑制2型糖尿病小鼠肾内AGT，并减轻肾脏炎症和纤维化[23]。对原发性高血压病人，采用利尿剂治疗可升高血浆肾素活性(PRA)，可能是由于体液流失。SGLT2i诱导的渗透利尿、利钠及相关的细胞外容量和血压降低可能激活糖尿病全身肾素血管紧张素系统。另一项研究显示，2型糖尿病病人接受SGLT2i治疗后，PRA无明显变化，采用SGLT2i治疗后血浆醛固酮水平无明显变化，可能是由于醛固酮的产生不仅受到血管紧张素Ⅱ的刺激，还受到其他因素的刺激，如促肾上腺皮质激素和钾。醛固酮水平受采样条件的影响，由于其是受昼夜节律驱动的。SGLT2i的利尿作用通常是短暂的，治疗后短期观察不到[21]。
1.6 改善动脉硬化 动脉硬化和高血压是相互促进的关系，可增加心血管和肾脏并发症风险[24]，尤其糖尿病病人动脉硬化常见，SGLT2i可能通过抑制晚期糖基化终末产物(AGEs)，减少氧化应激，抑制炎症反应，改善内皮细胞功能等机制，降低了糖尿病病人动脉硬化[25]。一项临床研究表明，应用恩格列净改善了动脉硬化，可一定程度通过抗炎机制发挥有益的血管作用[26]。
对恩格列净10 mg与安慰剂比较，办公室收缩压/舒张压与基线血压校正平均值差异为3.9/1.9mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，24 h动态收缩压/舒张压校正平均值差异为3.4/1.4 mmHg；
与安慰剂相比，办公室收缩压/舒张压与基线血压变化校正平均值差异为4.8/1.9mmHg，24h动态收缩压/舒张压校正平均值差异为4.2/1.7 mmHg，恩格列净治疗组24 h动态血压下降幅度均大于安慰剂组[27]。
CANVAS项目整合了2项试验的数据，共涉及10 142例2型糖尿病和心血管风险高的研究对象，随机给予卡格列净或安慰剂治疗，平均随访188.2周；
与安慰剂相比，卡格列净组收缩压/舒张压平均降低了3.9/1.4 mmHg[28]。
在DECLARE-TIMI 58试验，17 160例有罹患动脉粥样硬化性心血管疾病风险的2型糖尿病病人以1∶1比例双盲随机分配，每日接受达格列净10 mg或安慰剂治疗；
治疗48个月，与安慰剂比较，达格列净使收缩压/舒张压降低了2.7/0.7 mmHg[29]。
在DAPA-HF试验中，4 744例心力衰竭病人随机接受达格列净 10 mg每日1次或安慰剂治疗；
从基线到8个月，达格列净与对照组相比，收缩压降低了1.3 mmHg[30]。
一项来自韩国的双盲随机对照试验评估了伊格列净治疗2型糖尿病的疗效，除接受抗高血糖治疗外，随机给予每日1次的伊格列净50 mg(73例)或安慰剂(66例)治疗；
治疗第24周，伊格列净收缩压/舒张压略有改善，安慰剂校正后血压下降1.2/1.3 mmHg[31]。
糖尿病和高血压是临床常见的慢性疾病，常并存，SGLT2i作为新型降糖药虽然不属于降血压类药物，但通过利尿、利钠、减重、改善胰岛素抵抗等可能机制降低血压，尤其是肥胖或糖尿病合并高血压人群中，与其他降压药联合应用较单独使用常规降压药获益更多。SGLT2i可用于糖尿病合并心血管疾病病人的治疗，应用SGLT2i可控制糖尿病病人各种危险因素如血压、血脂等，显著降低心血管疾病的发生风险。SGLT2i可引起低血糖、泌尿及生殖系统感染等不良反应，因此，临床应用SGLT2i需根据病人情况综合考虑，合理用药，减少不良反应发生。
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