IgG4相关性眼病和眼附属器黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的关系研究进展
时间：2023-01-23 11:15:04 来源：天一资源网 本文已影响 人 
李开明 徐曼华, 何为民
(1.西南医科大学附属医院眼科 泸州 646000; 2.四川大学华西医院眼科 成都 610041)
IgG4相关性眼病(IgG4 related ophthalmic disease， IgG4-ROD)是近十余年来逐渐被广泛认识和接受的一种良性淋巴增生性疾病，与炎症、免疫和纤维化有关[1]。黏膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue type， MALT)淋巴瘤是一种低度恶性B淋巴细胞肿瘤[2]。这2种病变的组织来源均为淋巴细胞，在眼部的临床表现也存在部分交叉和重叠，诊断时需格外注意。此外，近期国内外文献陆续报道了表达IgG4+的眼附属器MALT淋巴瘤的病例，进而关注到IgG4-ROD发展为MALT淋巴瘤的可能性，并对此展开了一些研究。因此，本文就这2种疾病在病因、流行病学、临床表现、影像和病理特点等方面进行比较和总结，以及两者相关性研究的最新进展做一综述，以加深对疾病的全面认识。
对IgG4相关性疾病(IgG4-related disease， IgG4-RD)的认识源于2001 年日本学者首次报道的由IgG4+浆细胞浸润引起的胰腺自身免疫性病变。随后发现，除了胰腺，IgG4还可影响机体的多个器官和组织，包括胆管、唾液腺、眶周组织、肾脏、肺等，是一种系统性疾病[3]。IgG4-RD有3个主要的病理特征：大量IgG4+淋巴浆细胞的浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。此外，IgG4升高还存在于其他疾病中，如Castleman病、哮喘、天疱疮、结节病、恶性肿瘤等，这些疾病与IgG4-RD的临床表现存在模拟或相互重叠现象[4]。不同器官的IgG4-RD，其临床表现及病理也存在差异。以往将眼部肿块和唾液腺肿大合并诊断为Mikulicz病，后被发现具有异常升高的血清和组织IgG4水平，现在已知它是IgG4-RD的一种。目前，所有累及眼部的IgG4-RD统称为IgG4-ROD。最近公布的《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》[5]中推荐激素是治疗IgG4-RD的一线药物，联合免疫抑制剂治疗能更有效控制病情和减少复发，此外，生物制剂可作为难治性和复发性IgG4-RD的辅助治疗，手术也是特殊情况下可选的治疗方法之一。
淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大、肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤2类。非霍奇金淋巴瘤主要包括B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤。眼附属器淋巴瘤绝大多数是B细胞起源的，约占97%[6]。边缘区B细胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma， MZL)是一组起源于淋巴结滤泡边缘区B细胞的惰性淋巴系统恶性肿瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的8%～15%。目前世界卫生组织(WHO)将MZL分为3个亚型：黏膜相关淋巴组织MZL(即MALT淋巴瘤)、淋巴结MZL和脾MZL[7]。MALT淋巴瘤最常见的原发部位是胃，其次是眼眶、小肠、肺等。发生于眼附属器的MALT淋巴瘤，主要为原发灶，也可继发于其他系统的淋巴瘤；
可弥漫性生长，也可呈结节性[8]。手术是治疗眼附属器MALT淋巴瘤的主要手段之一，不仅可以切除病变，最重要的是可以获得病变标本进行病理鉴定，以制定下一步治疗方案[9]。
3.1 病因学 尽管2种疾病的病因和发病机制尚不完全清楚，但都涉及易感基因、病原体感染和免疫异常等方面，其中，一些免疫细胞和分子可能作为一些共同的驱动因素参与了两者的发病。
早期对IgG4-ROD发病的研究集中在过敏机制上，是因为观察到Th2(helper T cell 2,，Th2)/Treg(regulatory T cell，Treg)细胞及其产生的细胞因子IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β等主导的免疫反应是IgG4-ROD的一个重要特点[10]。但后来发现只有一部分患者的IgG4反应与过敏有关，表现为血清IgE水平升高和外周血嗜酸性粒细胞增多。随后逐渐揭示了多种复杂的免疫机制参与了该病。CD4+T细胞和B细胞，包括表达 IgG4的浆细胞，构成了该病主要的炎症细胞群[11]。滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cell，Tfh)在辅助B细胞的IgG类别转换和抗体产生中发挥重要作用，并表达主调节因子B细胞淋巴瘤因子6(B cell lymphoma 6， Bcl6)和效应因子白介素(interleukin， IL)-21，以及关键表面分子如程序性细胞死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1， PD-1)、趋化因子受体5(CXC chemokine receptor 5， CXCR5)、白细胞分化抗原40配体(Leukocyte differentiation antigen 40 ligand， CD40L)和诱导共刺激分子(Induced costimulatory molecules， ICOS)[12]。近年发现CD4+细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)通过分泌IL-1β、转化生长因子(transforming growth factor， TGF)-β1、干扰素γ(interferon-gamma， IFN- γ)、颗粒酶A(Bgranzyme A， GZMA)等细胞毒性蛋白浸润组织参与发病[13]。细胞毒性周围辅助性T(T peripheral helper-like， Tphlike)细胞会造成IgG4-RD持续性组织损伤[14]。
MALT淋巴瘤的发病已被证实与慢性抗原刺激有关，这些抗原包括微生物病原体[15]，以及自身免疫抗体[16]等。持续的抗原刺激驱动异常的免疫反应，该过程涉及B细胞和T细胞过度激活以及其他炎症细胞和因子的参与，刺激NF-κB信号通路等相关基因异常，最终导致染色体易位、突变等遗传和分子异常，B细胞发生突变、增殖和肿瘤转化[17]。有大量证据表明MALT淋巴瘤的发生来源于致癌产物与免疫刺激的协同驱动作用，即与慢性病原体感染或自噬过程有关[18]。
3.2 流行病学 IgG4-ROD是一种罕见病，目前还没有准确的发病率统计，以往的特发性眼眶炎性假瘤包含了部分未被检出的IgG4-ROD，因此该病的发病率常被低估。日本的一项1 014例样本量的研究[19]表明，近1/4的眼部淋巴增生性疾病与IgG4有关。近期一项综合各国的研究[19]显示，IgG4-ROD的平均诊断年龄约为56.3岁，有轻度男性优势。眼部双侧(71%)发病较单侧更多[21]，各组织发病率依次为泪腺(68.4%)、软组织(57.4%)、眼外肌(36.8%)、眼睑(21.1%)、视神经(10.5%)等[22]。泪腺发病可以是一部分全身IgG4-RD的首发症状[23]。IgG4-ROD有较高的复发率，一项长期观察的回顾性研究显示激素治疗后复发率超过50%[24]。
一项美国最新的流行病学研究[25]显示，MZL的年发病率约为19.6/百万人，其中MALT占61%。所有眼附属器淋巴瘤中MALT是最常见的类型，约占59%，其次是弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[6]。眼附属器MALT淋巴瘤中，女性发病占轻度优势，诊断中位年龄较IgG4-ROD稍大，高峰年龄为50～70岁[6-7]。大部分单侧发病，最常见部位是泪腺(51%)，其次为结膜、眶内等[6]。在恶性淋巴瘤中本病的治疗效果相对较好，但有长期复发风险，有研究[26]显示Ann Arbor Ⅰ期患者经放射治疗后随访5年，复发率仍高达18%。
3.3 临床表现 2种疾病均起病隐匿，病程长，以眼眶或泪腺区无痛性缓慢生长的包块为主，因此，很难仅凭临床特点进行鉴别。IgG4-ROD患者所有眼眶组织均可受累，但泪腺受累较MALT淋巴瘤更多见。初期常发生眼睑肿胀，但无或少有炎症表现，后期可伴肿块压迫、眼球突出、限制性眼球运动障碍、复视以及眼眶疼痛等[11]。
MALT淋巴瘤也可发生于眼眶任何位置，临床表现视部位不同而异。发生于眼眶或泪腺的MALT淋巴瘤患者与IgG4-ROD临床表现非常相似，但术中可见包块偏软，质地较脆；
发生于结膜者主要表现为眼红、眼干、异物感，结膜病灶隆起呈“鱼肉样”改变；
发生于球后者更易伴随眼球突出、视力下降[9]。该病少有远处转移和骨质破坏。
3.4 影像学特征 CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查对2种疾病的诊断和评估有重要辅助作用，尤其MRI对周围软组织和球后视神经周围检查更具优势[27]。IgG4-ROD的CT表现主要为眼眶肿块，泪腺增大呈“板块状”，均匀中等密度，增强后明显强化。肿块在MRI T1WI呈等或稍低信号，T2WI多呈等或稍高信号，边界较清，增强扫描明显均匀强化。一般眼球无受累，少数患者还可见眼外肌增粗、眶脂肪炎性浸润、眼睑软组织增厚、腮腺对称性肿大等。近期有研究[28]发现与淋巴瘤和炎性假瘤相比，眶下神经增粗在IgG4-ROD更具特异性，可能有助于鉴别。
眼附属器MALT淋巴瘤CT上也主要表现为眼眶中等密度的肿物，增强后明显强化。肿块常沿眶间隙“铸型性”生长，与眼外肌及眼球壁界限欠清，无明显坏死、钙化和骨质破坏。若病灶向前生长可与结膜下病变相连，球后生长者可包绕视神经，一般无眼球浸润，但病变常推移周边组织使单侧眼球突出[29]。MRI显示肿块信号均匀，T1WI多呈等或稍低信号，T2WI多呈等或稍高信号，增强扫描呈轻中度均匀强化。
两者的影像表现相似，有研究[30]发现PET/CT可能对鉴别有一定帮助，但该检查受病灶大小、假阳性干扰、价格因素等制约，通常不作为常规检查手段。
3.5 病理学特点 眼附属器内无淋巴结，仅在结膜基质内、泪腺腺泡和导管之间以及眶内脂肪间隙存在少量正常淋巴组织，当受到各种刺激后易发生淋巴组织增生。眼附属器淋巴增生性疾病包括良性的IgG4-ROD、反应性淋巴组织增生以及恶性淋巴瘤等。根据2014年《IgG4-ROD诊断标准》[31]，IgG4-ROD的病变组织中浸润的IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞比值≥40%，或每高倍镜视野下IgG4+浆细胞≥50个；
血清IgG4≥1.35g·L-1。相较其他部位的IgG4-RD，眼附属器病变组织中IgG4+浆细胞浸润更加丰富，可能与黏膜相关淋巴组织的免疫功能活跃有关。
眼附属器MALT淋巴瘤的镜下主要为密集均一的小B淋巴细胞，核圆、胞质少，纤维化较IgG4-ROD更少见[29]。反应性T细胞也常可在眼附属器MALT淋巴瘤中观察到。淋巴瘤的病理诊断和分型是临床病理诊断中的难点，目前尚无针对眼附属器MALT淋巴瘤的特异性免疫组织化学标记，一般认为MALT淋巴瘤细胞表达CD20+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43+/-、CD21+、CD35+、CD11c+/-[7,18]。此外，B细胞克隆性评估和染色体异常检测常作为眼附属器MALT淋巴瘤与其他淋巴瘤或良性淋巴组织增生相鉴别的重要辅助指标。B细胞克隆性评估，包括运用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction， PCR)检测IgH基因重排，以及免疫组织化学或流式细胞术检测Igκ/Igλ轻链限制。染色体异常检测，包括常用的荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization， FISH)检测t(11；
18)(q21；
q21)/API2-MALT1、t(14；
18)(q32；
q21)/IGH-MALT1等几种常见的染色体易位，以及临床尚未广泛运用的高通量测序技术RNA-seq在转录水平检测融合基因等。
3.6 炎症与二者发病的相关性 早在2008年，Cheuk等[32]就报道了眼附属器IgG4合并MALT淋巴瘤的病例，并推测IgG4相关性泪腺炎可能具有向低级别淋巴瘤转化的倾向。Yamamoto等[33]在长期随访的106例日本IgG4-RD患者中观察到恶性肿瘤的发病率较正常人群增高。之后，IgG4反应可能促进肿瘤的发生引起关注。Ohno等[34]发现与IgG4-的眼附属器MALT淋巴瘤相比，IgG4+的MALT淋巴瘤和IgG4-ROD中Th2/Treg的细胞因子，如IL-4、IL-10、IL-13、TGF (Transforming growth factor)β1、FOXP3(Forkhead Box P3)等明显上调，推测IgG4+的MALT淋巴瘤可能是在IgG4相关的炎症背景下产生的，即之前已经存在的IgG4相关炎症导致了这部分淋巴瘤的发生，并且该淋巴瘤亚群有着与IgG4-淋巴瘤不同的发病机制。我们在临床上也发现有IgG4-ROD患者治疗数年后发生淋巴瘤的病例，甚至，Wallace等[35]发现，有恶性肿瘤病史的患者发生IgG4-RD的风险也会增加，提示恶性肿瘤也可能促进IgG4-RD的发生。
实际上，已经有大量研究证实了慢性炎症向恶性肿瘤转化的关系。幽门螺杆菌相关胃MALT淋巴瘤是感染性炎症促进炎癌转化的一个经典模型[36]。胃组织中幽门螺杆菌相关抗原刺激会吸引中性粒细胞到达炎症部位，并触发B细胞持续增殖。这些中性粒细胞释放活性氧可导致多种遗传变异，而B细胞持续增殖也会增加基因突变和遗传异常发生的风险[36]。幽门螺杆菌还可以激活NF-κB通路，该通路是促炎症反应的关键调节因子，进一步表明了炎症在MALT淋巴瘤中的作用。鹦鹉热衣原体或肺炎衣原体感染诱导的抗原驱动过程可能是眼附属器淋巴瘤的诱发因素[37]。
除感染因素外，一些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、桥本甲状腺炎和干燥综合征，所致的慢性炎症也会使淋巴瘤的患病风险增加[38]。自身免疫性疾病相关MALT淋巴瘤的典型例子是在原发性干燥综合征的背景下发生的唾液腺MALT淋巴瘤[39]。Nocturne等[40]发现编码A20蛋白的TNFAIP3基因变异影响NF-κB的激活，可能是促进干燥综合征转化为淋巴瘤的关键因素。在自身免疫过程中炎症信号失调为肿瘤发展创造了先决条件，影响了机体对肿瘤细胞的正常免疫应答，并且肿瘤细胞自身会诱导免疫耐受，Treg细胞功能增强，逃避免疫监视。由于自身抗体引起的慢性炎症微环境为局部B细胞的扩增提供了基本的分子环境，而B细胞倾向于过表达主要组织相容性复合体(MHC)蛋白和T细胞共刺激分子，如CD80和CD86，帮助维持慢性炎症状态[17]。虽然并非所有慢性炎症都进展为肿瘤，但IgG4相关眼附属器MALT淋巴瘤的报道在逐渐增多。
3.7 IgG4与二者发病的相关性 血清和组织中IgG4升高是IgG4-ROD最具特征的表现，IgG4高表达也是IgG4-ROD患者疾病活动度和复发风险的体现[41]。IgG4出现在肿瘤中的具体意义尚不清楚。Kubota等[42]通过比较眼附属器IgG4相关MALT淋巴瘤、非IgG4相关MALT淋巴瘤和IgG4-ROD的临床组织学特征，发现IgG4相关MALT淋巴瘤和IgG4-ROD在血液学和组织学上IgG4+浆细胞浸润特征的显著重叠。有研究[43-44]报道中约一半的眼附属器MALT淋巴瘤组织呈IgG4高表达，达到IgG4-ROD的病理诊断标准。Nishida等[45]观察到1例有丰富多克隆IgG4+浆细胞浸润的IgG4-ROD患者，4年后该患者的眼部同一组织区域出现了MALT淋巴瘤细胞。虽然没有直接证据显示IgG4本身会特异性地诱导肿瘤，但IgG4和MALT淋巴瘤在同一患者同一区域集中发生，提示这2种病可能存在病因上的联系。IgG4+浆细胞可能作为肿瘤细胞的炎症背景，也可能肿瘤细胞本身产生IgG4。但要注意，作为背景细胞的IgG4+浆细胞是多克隆的，若检测到单克隆的IgG4+浆细胞群体，应考虑B细胞淋巴瘤或浆细胞肿瘤[46]。此外，最近还发现IgG4-RD中的单克隆性扩增的浆母细胞和CD4+CTL亚群与IgG4-RD的发病机制有关[47-48]。
然而，一些学者也提出了相反的观点，认为IgG4与肿瘤的发生无关。他们的观点基于IgG4相关淋巴瘤仅来自少数已报道的患者，已知的关于IgG4-RD发生恶性转化的证据有限，尚无大规模的流行病学研究和明确的分子证据证明两者的确切关系。也有一些调查发现IgG4-RD患者的总恶性肿瘤发生率与普通人群相似，所以认为IgG4并不增加患淋巴瘤的风险[49]。有趣的是，IgG4相关淋巴瘤的分布似乎还与发病部位有关，皮肤、脑膜、眼附属器的边缘区淋巴瘤经常显示IgG4阳性[50-51]，而这种普遍性似乎也说明IgG4-RD与淋巴瘤这两种疾病并无关联。
IgG4-ROD和眼附属器MALT淋巴瘤均为淋巴增生性疾病，两者有许多相似之处，如起病隐匿，病程长，易复发，肿块性病变，组织中大量淋巴细胞浸润等。但本质上它们仍是2种完全不同的疾病，其治疗和预后都有差异，眼附属器MALT淋巴瘤发病年龄偏大，单侧患者和突眼症状较多，典型的结膜下浸润呈“鱼肉样”改变，组织浸润的淋巴细胞免疫表型和克隆性不同，最终确诊依赖于组织病理学和分子病理学检查。
近年来，随着认识的加深，2种疾病的诊断率正逐步提高，随之关注到MALT淋巴瘤合并IgG4升高的复杂情况。我们已经知道持续的免疫反应和慢性炎症是促进良性疾病发生恶性转化的驱动因素，尽管受到一些共同致病因素的影响，IgG4-RD和MALT淋巴瘤发病的因果关系尚无定论。目前已报道的病例以及初步的研究结果更倾向于IgG4-RD中有一部分进展为MALT淋巴瘤，其具体机制仍处于不断探索的过程中。而作为IgG4-RD诊断的重要分子，IgG4在2种疾病中扮演的角色究竟是促进炎癌转化的致病因素，还是仅仅代表炎症反应的中间产物，还有待进一步研究和更多的证据。因此，研究2种疾病相关性具有重要意义，也为两者发病机制的探索提供了新的思路。
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